Antimalarials and macrolides: a review of off-label pharmacotherapies during the first wave of the SARS-CoV-2 pandemic

Abstract We critically analyzed clinical trials performed with chloroquine (CQ) and hydroxychloroquine (HCQ) with or without macrolides during the first wave of COVID-19 and discussed the design and limitations of peer-reviewed studies from January to July 2020. Seventeen studies were eligible for the discussion. CQ and HCQ did not demonstrate clinical advantages that justified their inclusion in therapeutic regimens of free prescription for treatment or prophylactic purposes, as suggested by health authorities, including in Brazil, during the first wave. Around August 2020, robust data had already indicated that pharmacological effects of CQ, HCQ and macrolides as anti-SARS-CoV-2 molecules were limited to in vitro conditions and largely based on retrospective trials with low quality and weak internal validity, which made evidence superficial for decision-making. Up to that point, most randomized and nonrandomized clinical trials did not reveal beneficial effects of CQ or HCQ with or without macrolides to reduce lethality, rate of intubation, days of hospitalization, respiratory support/mechanical ventilation requirements, duration, type and number of symptoms, and death and were unsuccessful in increasing virus elimination and/or days alive in hospitalized or ambulatory patients with COVID-19. In addition, many studies have demonstrated that side effects are more common in CQ-or HCQ-treated patients.

Acute Strength Exercise Decreases Satiety by Modifying Blood Cytokines Levels in Physically Active Men

Abstract Aim: Exercise elicits adaptations in several physiological systems, such as the gastrointestinal tract. We evaluated the effects of an acute strength exercise (acute-SE) on gastric satiety and its correlation with creatinine kinase (CK), lactate, and plasma cytokine levels in humans. Methods: Anthropometric parameters, body composition, muscular strength, and satiety (drink test protocol) at rest and exercise were assessed. Results: In the squat, bench press, and T-bar row exercises, we observed a significant decrease (p<0.05) in muscular strength in the second, third, and fourth sets compared with that in the first set. Compared with rest, we observed a significant increase (p<0.05) in CK and lactate levels after acute-SE. In the drink test, acute-SE significantly increased (p <0.05) the total intake, calories ingested, and a total time of ingestion. Concerning cytokines, there was a significant increase (p<0.05) after acute-SE of IL-1β and IL-6 levels at the beginning of the test and a decrease in IL-6, -10, -13, and TNF-α levels after acute-SE at the end of the test (p<0.05). There was a correlation between CK, lactate, and total intake after acute-SE (p<0.05) as well as between IL-6, 13, TNF-α, and volume ingested in the last score of the drink test after acute-SE (p<0.05). Conclusion: Acute-SE decreases satiety associated with changes in lactate, CK, and plasma cytokine levels in healthy humans.

Participação do selênio no diabetes mellitus tipo 2 / Participation of selenium in type 2 diabetes mellitus

OBJECTIVE: This review aims to bring updated information on the relationship between oxidative stress and the role of selenium as antioxidant nutrient in mechanisms involved in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Data source: The bibliographic survey was conducted in PubMed, SciELO and Lilacs, considering the 2002-2014 period, and included the following types of studies: randomized or quasi-randomized controlled trials, cohort, case-control study, case series and case report. Forty-nine pertinent scientific studies were selected. Data synthesis: Several studies have demonstrated the contribution of acute and/or chronic hyperglycemia to the manifestation of oxidative stress in type 2 diabetic patients. Accordingly, selenium has an important participation in controlling this disease due to its antioxidant role in the elimination of free radicals, present in excess, and because it blocks the activation of nuclear transcription factor kappa B, a regulator sensitive to oxidants that stimulates the production of inflammatory mediators (cytokines) and adhesion molecules. CONCLUSIONS: There is convincing experimental evidence demonstrating the involvement of selenium in glycemic control. However, current information is still scarce and inconsistent, and it is necessary to conduct further studies on the subject to determine the selenium intake safety range as well as clarify the influence of this mineral on the manifestation of type 2 diabetes mellitus and its associated disorders

OBJETIVO: Esta revisão visa trazer informações atualizadas sobre a relação entre o estresse oxidativo e o papel do selênio como nutriente antioxidante em mecanismos envolvidos na patogênese do diabetes mellitus tipo 2. Fonte de dados: O levantamento bibliográfico foi realizado nas bases de dados Pubmed, SciELO e Lilacs considerando o período de 2002 a 2014 e abrangeu os seguintes tipos de estudos: ensaios clínicos controlados randomizados ou quase-randomizados, coorte, estudo caso-controle, série de casos e relato de caso. Foram selecionados 49 que se relacionavam com esta pesquisa bibliográfica. Síntese dos dados: Várias pesquisas têm demonstrado a contribuição do estado hiperglicêmico agudo e/ou crônico na manifestação do estresse oxidativo em pacientes diabéticos tipo 2. Nesse sentido, o selênio possui participação importante no controle dessa doença, devido ao seu papel antioxidante na eliminação dos radicais livres, presentes em excesso, e por bloquear a ativação do fator de transcrição nuclear kappa B, um regulador sensível a oxidantes que estimula a produção de mediadores inflamatórios (citocinas) e de moléculas de adesão. CONCLUSÕES: Existem evidências experimentais convincentes que demonstram a participação do selênio no controle glicêmico. No entanto, as informações atuais ainda são bastante escassas e inconsistentes e faz-se necessária a realização de novos estudos sobre o tema a fim de determinar a faixa de segurança de ingestão de selênio, além de obter esclarecimentos acerca da influência do mineral sobre a manifestação do diabetes mellitus tipo 2 e das desordens a ele associadas

Obesity, inflammation, and insulin resistance

White adipose tissue (WAT) is considered an endocrine organ. When present in excess, WAT can influence metabolism via biologically active molecules. Following unregulated production of such molecules, adipose tissue dysfunction results, contributing to complications associated with obesity. Previous studies have implicated pro- and anti-inflammatory substances in the regulation of inflammatory response and in the development of insulin resistance. In obese individuals, pro-inflammatory molecules produced by adipose tissue contribute to the development of insulin resistance and increased risk of cardiovascular disease. On the other hand, the molecules with anti-inflammatory action, that have been associated with the improvement of insulin sensitivity, have your decreased production. Imbalance of these substances contributes significantly to metabolic disorders found in obese individuals. The current review aims to provide updated information regarding the activity of biomolecules produced by WAT.

O tecido adiposo branco (WAT) é considerado um órgão endócrino, que, em excesso, é capaz de controlar o metabolismo, pela ação de moléculas biologicamente ativas. A produção desregulada destas substâncias pela disfunção do tecido adiposo pode contribuir para as complicações presentes na obesidade. As pesquisas atuais têm esclarecido fatores e mecanismos envolvidos na atuação de substâncias pró e anti-inflamatórias na modulação da inflamação e da resistência à insulina. Em indivíduos obesos, as moléculas pró-inflamatórias produzidas pelo tecido adiposo têm sido implicadas como fator contribuinte para o desenvolvimento da resistência à insulina e aumento do risco de doença cardiovascular. Por outro lado, as moléculas com ação anti-inflamatória, que atuam na melhora da sensibilidade à insulina, têm sua produção reduzida. O desequilíbrio entre essas substâncias contribui de forma significativa para as desordens metabólicas presente em indivíduos obesos. Assim, esta revisão visa a trazer informações atualizadas sobre a atuação de moléculas secretadas pelo tecido adiposo.

Aspectos atuais do efeito da leucina sobre o controle glicêmico e a resistência à insulina / Current aspects of leucine effect on glucose control and insulin resistance

The incidence of obesity and type 2 diabetes mellitus is increasing in epidemic proportions. Currently, several studies have suggested that signals from amino acids and hormones present convergence that can lead tochanges in glucose metabolism and insulin sensitivity, thus having effectson the maintenance of body weight. Although in vitro and in vivo studies show considerable effects of leucine on energy homeostasis, by possible effects on satiety and on energy expenditure increase, as well as on genes and on protein expression in several tissues mainly in adipocytes, other effects have been noted to impair glucose homeostasis by promoting insulin resistance and increased gluconeogenesis. Furthermore, leucine signalingis integrated by the protein target of rapamycin in mammals (mTOR), asensor of energy that phosphorylates S6K protein, which is able to phosphorylate serine 307 of the insulin receptor 1 substrate as a negative feedback and therefore favor insulin resistance. Thus, the understanding of integrated transductional, hormonal and nutrient (leucine) signals may favor the clarification over new approaches to the treatment of various metabolic diseases such as obesity and diabetes. In conclusion, the objective of this study was to review the role of leucine in glycemic control and insulin resistance.

La incidencia de obesidad y diabetis mellitus tipo 2 esta aumentando en proporciones epidémicas. Actualmente diversos estudios sugieren que señales convergentes originados de aminoácidos y hormonas pueden favorecer alteraciones en el metabolismo de la glucosa y en la sensibilidad a la insulina afectando la mantención del peso corporal. A pesar de estudios in vitro e in vivo que presentan importantes efectos de la leucina en lahomeostasis energética, por posibles acción sobre la saciedad y el aumento del gasto energético, como también en los genes y la expresión de proteínas en varios tejidos, principalmente el adiposo, otros efectos se han destacados por perjudicar la homeostasis de la glucosa, promoviendo resistencia a insulina y aumento de la gluconeogénesis. Además, la señalización de la leucina es integrada por la proteína alvode rapamicina en mamíferos (mTOR), un sensor energético que fosforila la proteína S6k, esta, capaz de actuar por feedback negativo, fosforilando la serina 307del sustrato del receptor de insulina-1 y consecuentemente, favorece la resistencia a la insulina. Así, el entendimiento integrado de las señales transduccionales, hormonales y por nutrientes (leucina), pueden favorecer el entendimiento de nuevos enfoques para el tratamiento de varias enfermedades metabólicas, tales como la obesidad y la diabetes.El objetivo de este estudio fue revisar el papel de la leucina en el control de la glucemia y en la resistencia a la insulina.

A incidência da obesidade e do diabetes mellitus tipo 2 está aumentando em proporções epidêmicas. Atualmente, diversos estudos têm sugerido que sinais oriundos de aminoácidos e hormônios apresentam convergência, podendo favorecer mudanças no metabolismo da glicose e na sensibilidade à insulina e, portanto, exercem efeitos sobre a manutenção do peso corporal. Embora estudos in vitro e in vivo apresentem importantes efeitos da leucina na homeostase energética, por possíveis efeitos na saciedade e no aumento do gasto energético, bem como nos genes e na expressão de proteínas em vários tecidos principalmente nos adiposos, outros efeitos têm sido destacados por prejudicar a homeostase da glicose, promovendo a resistência à insulina e o aumento da gliconeogênese. Além disso, a sinalização da leucina é integrada pela proteína alvo da rapamicina em mamíferos(mTOR), um sensor energético, que fosforila a proteína S6k, sendo esta capaz de agir por feedback negativo, fosforilando na serina 307 o substrato do receptor de insulina-1 e, consequentemente, favorecendo a resistência à insulina. Desse modo, o entendimento integrado dos sinais transducionais, hormonais e por nutrientes (leucina), podem favorecer o esclarecimento sobre novas abordagens para o tratamento de várias doenças metabólicas, tais como a obesidade e o diabetes. Posto isso, o objetivo deste estudo foi revisar o papel da leucina no controle glicêmico e na resistência à insulina.

Protein synthesis regulation by leucine / Regulação da síntese de proteína pela leucina

In vivo and in vitro studies have demonstrated that high protein diets affect both protein synthesis and regulation of several cellular processes. The role of amino acids as substrate for protein synthesis has been established in the literature. However, the mechanism by which these amino acids modulate transcription and regulate the mRNA translation via mTOR-dependent signaling pathway has yet to be fully determined. It has been verified that mTOR is a protein responsible for activating a cascade of biochemical intracellular events which result in the activation of the protein translation process. Of the aminoacids, leucine is the most effective in stimulating protein synthesis and reducing proteolysis. Therefore, it promotes a positive nitrogen balance, possibly by favoring the activation of this protein. This amino acid also directly and indirectly stimulates the synthesis and secretion of insulin, enhancing its anabolic cellular effects. Therefore, this review aimed to identify the role of leucine in protein synthesis modulation and to discuss the metabolic aspects related to this aminoacid.

Estudos in vivo e in vitro verificaram que dietas hiperprotéicas influenciam a síntese protéica e regulam vários processos celulares. O papel dos aminoácidos como substrato para a síntese de proteínas já está bem evidenciado na literatura, porém as formas como esses aminoácidos modulam a etapa da transcrição e regulam a tradução do RNAm, pela via de sinalização dependente da mTOR, ainda não estão totalmente esclarecidas. Tem-se verificado que a mTOR é uma proteína responsável por ativar uma cascata de eventos bioquímicos intracelulares que culminam na ativação do processo de tradução protéica. Dentre todos os aminoácidos, a leucina é a mais eficaz em estimular a síntese protéica, reduzir a proteólise e, portanto, favorecer o balanço nitrogenado positivo, possivelmente por favorecer a ativação desta proteína. Além disso, este aminoácido estimula direta e indiretamente a síntese e a secreção de insulina, e, assim, aumenta as propriedades anabólicas celulares. Nesse sentido, a presente revisão tem como objetivo identificar o papel da leucina na modulação da síntese protéica e abordar aspectos metabólicos relacionados a este aminoácido.

Effects of administering testosterone undecanoate in rats subjected to physical exercise: effects on the estrous cycle, motor behavior and morphology of the liver and kidney / Efeitos da administração de undecanoato de testosterona em ratos submetidos a exercício físico: efeitos sobre o ciclo estral, o comportamento motor e a morfologia do fígado e do rim

The aim of the work was evaluate the effects of testosterone undecanoate (TU) treatment combined with moderate physical training on: the estrous cycle, body weight (BW), motor behavior (MB), and the morphohistology of the reproductive system, the liver and kidney in rats. Female Wistar rats (180 g - 250 g) were divided as follows: sedentary + TU (S + TU), trained + TU (T + TU), sedentary + vehicle (S + V), trained + vehicle (T + V). The rats swam 50 min/Day, strapped with a 5 percent BW load, for 4 weeks. During this training, (BW) was monitored daily as well as the estrous cycle (EC) by vaginal smear. The TU (15 mg/kg s.c) was administered 3 times/week for 4 weeks. At the end of the study, data on MB, BW and morphohistopathological changes in viscera were compiled. The (T + TU) group had on average, a higher (BW) in the fourth week compared to the first week, and (BW) higher than (S + V) and (S + TU) groups. We noted an interruption in the EC and a decrease in weight of ovaries in animals treated with TU. In addition, there was an increase in the relative weight of the heart in groups (T + V) and (T+ TU), and kidneys in group (T + TU). Histopathological analysis showed periportal congestion and isolated foci of hepatic necrosis in rats with TU. Thus, TU combined with training abolished the EC, promoted ovarian atrophy, liver necrosis, cardiac hypertrophy and a decrease in motor activity.

O objetivo do trabalho foi avaliar o efeito do tratamento com undecanoato de testosterona (UT) combinado ao treinamento físico moderado sobre ciclo estral, peso corporal, estruturas do sistema reprodutor, comportamento motor e morfologia hepática e renal em ratas. Ratas Wistar (180 a 250 g) foram divididas em: sedentárias + UT (S+UT), treinadas + UT (T+UT), sedentárias + veículo (S+V), treinadas + veículo (T+V). As ratas nadaram 50 min/dia com sobrecarga de ~5 por cento do peso corporal por 4 semanas. Durante o período de treinamento foi realizado acompanhamento diário do peso corporal (PC) e do ciclo estral (CE) pelo esfregaço vaginal. O UT (15 mg/kg s.c.) foi administrado 3x/semana durante 4 semanas. Ao final foram avaliados comportamento motor, pesos e alterações histopatológicas de alguns órgãos. O grupo T+UT apresentou PC maior na quarta semana do que na primeira, com pesos corporais maiores que os grupos S+V e S+UT. Houve interrupção no CE e redução do peso dos ovários nos animais tratados com UT. Houve aumento do peso relativo do coração, nos grupos T+V e T+UT, e do peso relativo dos rins, no grupo T+UT. A análise histopatológica revelou congestão periportal e focos isolados de necrose hepática nas ratas com UT. O UT combinado com treinamento produziu supressão do ciclo estral, atrofia ovariana, necrose hepática, hipertrofia cardíaca e redução da atividade motora.

The effect of physical exercise and caloric restriction on the components of metabolic syndrome

Recent studies of the effects of physical exercise and caloric restriction have found several benefits on the metabolic and cardiovascular risk factors related to metabolic syndrome (MS). This review examines the current state of knowledge of the effects of physical exercise on the main pathologies associated with MS: obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus (DM2), dyslipidemias and hypertension. Although there are only a few randomized and controlled studies that evaluated the prevention and treatment of MS, strong evidence from controlled studies indicates that lifestyle changes that include regular physical exercise and caloric restriction are effective in preventing and treating DM2 in overweight individuals with reduced glucose tolerance. Likewise, epidemiologic studies suggest that regular physical exercise prevents the development of DM2 and cardiovascular disease. Based on current recommendations, it is important to increase the level of physical exercise at a moderate intensity to achieve good cardiorespiratory and muscular conditions and to promote fat mass reduction, with consequent reductions of risk of developing metabolic syndrome.

Recentes estudos, relativos aos efeitos do exercício físico e da restrição energética, têm relatado diversos benefícios sobre fatores metabólicos e de risco cardiovascular relacionados à síndrome metabólica (SM). Esta revisão aborda os aspectos mais recentes dos efeitos do exercício físico sobre as principais patologias associadas à SM: obesidade, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemia e hipertensão. Embora estudos randomizados e controlados que avaliam a prevenção e o tratamento da SM sejam escassos, pesquisas controladas indicam fortes evidências de que mudanças no estilo de vida, incluindo a pratica de exercício físico regular e restrição energética, sejam eficazes na prevenção e tratamento de DM2 em indivíduos com sobrepeso e com tolerância à glicose diminuída. No mesmo sentido, estudos epidemiológicos sugerem que a prática regular de exercício físico previne DM2 e doenças cardiovasculares. Com base nas atuais recomendações, preconiza-se o aumento do volume total de exercício físico com intensidade moderada, na busca da boa condição cardiorrespiratória e muscular e da diminuição da massa gorda, com conseqüente aumento da proteção contra fatores associados ao desenvolvimento da síndrome metabólica.

Considerações Sobre a Participação da Creatina no Desempenho Físico / Considerations on the role of creatine on physical performance

A creatina é um composto nitrogenado encontrado principalmente em alimentos de origem animal, sendo utilizado como suplemento ergogênico com vista à melhora do desempenho em exercícios físico. O objetivo da presente revisão foi trazer informações atualizadas sobre os aspectos relacionados ao metabolismo da creatina e de sua participação no desempenho físico. Os artigos indexados no banco de dados Pubmed, Scielo e Lilacs foram analisados, dando preferência aos trabalhos randomizados e com controle placebo. As pesquisas já realizadas sugerem que a suplementação com creatina pode aumentar as concentrações musculares deste composto, quer seja na forma livre, ou fosforilada, melhorando o desempenho em atividades de alta intensidade e de curta duração. Os mecanismos envolvidos no armazenamento deste composto ainda não estão totalmente esclarecidos. Várias pesquisas mostram os resultados promissores da suplementação com creatina em jogos esportivos que necessitam de um único e/ou esforços de alta intensidade e curta duração. Porém, as interações bioquímicas envolvidas na atuação da creatina na melhora do desempenho não estão elucidadas. Nesse sentido, novos estudos sobre a participação deste composto em reações que participam do armazenamento e da liberação de energia poderão trazer um melhor entendimento sobre o metabolismo energético no desempenho físico. O desdobramento deste conhecimento poderá nortear outros ensaios experimentais para estabelecer o potencial ergogênico da creatina como estratégia para a melhora da performance.

Creatine, a nitrogenous compound found mainly in food of animal origin, has been used as an ergogênico supplement with the aim of improving performance in physical exercise. The objective of this review is to provide up-todate information about aspects related to creatine metabolism and its role in physical performance. Indexed articles from the Pubmed, Scielo and Lilacs database were analyzed, preference being given to randomized placebo-controlled trials. Previous research has suggested that creatine supplementation may increase muscular concentration of this compound either in its free or phosphorylated form, enhancing performance in high-intensity, short-duration activities. The mechanisms involved in the storage of creatine have not been completely elucidated. Several studies have shown promising results regarding creatine supplementation in sports that require a single high intensity and/or short-term effort. In this context, the biochemical interactions related to the action of creatine in performance improvement are not clear. Further studies into the role of this compound in reactions involved in the storage and production of energy may lead to a better understanding of energy metabolism in physical performance. This knowledge could then guide other experimental tests to establish creatine's ergogenic potential as a strategy for performance improvement.